2005年10月，主演莊宇新執導的國產傷痛愛情題材電影《愛情的牙齒》，飾魏迎秋；12月，李乃文參演了楊小雄執導的情愛倫理劇《女人的選擇》，飾陳東東。

2006年2月，主演首部奧運題材的電視劇《我的2008》；10月，主演戰爭賀歲電影《集結號》，飾九連爆破手呂寬溝；11月，主演都市勵志數字電影《圍剿》，憑借二喜一角入圍百合獎最佳男演員。

2007年5月，李乃文主演刑偵題材電視劇《本色》，飾刑警蘇巖。2008年3月，在毛衛寧執導的諜戰劇《身份的證明》中李乃文飾向德福。

2009年4月，領銜主演勵志情感劇《城·事》，飾演善良小職員毛劍 ；7月，拍攝都市勵志數字電影《道路》，飾邱晨；8月，出演法制類電視節目《案件聚焦》的特別版《十四樓》，飾新聞工作者姜言；同年，搭檔李幼斌，主演反映兩代三線建設者生活的歷史戲《愛在蒼茫大地》，飾膏藥；隨后，參與高峰執導的獻禮片《大河》，并在第13屆中國電影華表獎獲得優秀故事片獎；然后，與劉樺、楊若兮、張少華合演喜劇電影《欠我十萬零五千》，飾二旺。

2010年3月，與尚雯婕、李晨共同主演中國第一部動物親善題材青春喜劇電影《熊出沒注意》，飾白板；15日，憑借批判現實主義影片《我是植物人》中劉聰這一角色獲得百合獎優秀男演員；7月，聯合劉威葳、田雨、張歆藝主演另類諜戰劇《風聲傳奇》，塑造了反派有殺人機器之稱的“石原”；9月，主演戰爭題材電視劇《奪寶》，飾八路軍戰士武僧趙和尚。

2011年3月，主演草根諜戰劇《借槍》，李乃文飾演銀行經理“楊小菊”；4月，加盟王麗坤主演的現代家庭倫理劇《婚巢》，飾于致；8月，李乃文參演周小兵執導的年代愛情劇《遙遠的幸福》，飾武越；10月，參與張猛執導的文藝懷舊電視劇《鋼的琴》，飾陳桂林[24] ；同年，搭檔顏丙燕主演中年家庭婚姻問題的都市倫理片《重來》。

2013年6月，與沙溢、馬蘇搭檔出演都市輕喜劇《結婚前規則》，塑造了摳門較真的小男人周凡；8月，與佟麗婭共同主演都市婚戀愛情輕喜劇《80婚約》，李乃文飾新好男人張赫名。

2014年，與宋丹丹、朱媛媛、領銜主演都市愛情勵志劇《幸福請你等等我》，劇中飾宋丹丹的弟弟王朝暉。